Австралийские биологи из Сиднейского университета и Университета Нового Южного Уэльса выявили новый механизм, который предохраняет теломеры от повреждения и препятствует нестабильности генома, способствующей раку. Препринт исследования опубликован в репозитории bioRxiv.
Теломерами называются концы хромосом, состоящие у человека из повторов TTAGGG. Они предотвращают потерю генов во время митоза, поскольку ДНК-полимераза не способна синтезировать копию ДНК с самого конца, но каждый раз при репликации происходит укорочение теломеры. Когда теломеры становятся слишком короткими, клетки стареют и умирают. Иногда теломеры являются мишенью для нежелательной репарации (восстановления) ДНК. В этом случае разные хромосомы могут «сшиваться» друг с другом своими концами или теломеры начинают бесконтрольно удлиняться, что способствует появлению бессмертных раковых клеток.
Известно, что на концах хромосом возникают защитные структуры, называемые Т-петлями, который замыкают цепь ДНК и блокируют механизмы репарации. Формирование Т-петель происходит благодаря ферменту TERF2 (Telomeric repeat-binding factor 2). Этот белок является компонентом комплекса шелтерин, который непосредственно связывается с теломерной ДНК.
TERF2 препятствует «сшиванию» теломер через негомологичное соединение концов. Ситуацию осложняет то, что TERF2 также блокирует протеинкиназу АТМ, которая отвечает за остановку клеточного цикла, оказывает противоопухолевый эффект и производит не столь разрушительную репарацию ДНК.
Чтобы понять, каким образом TERF2 находит баланс между защитой теломер и активацией АТМ-зависимого пути, ученые наблюдали за формированием Т-петель с помощью микроскопии высокого разрешения. Они несколько уменьшили активность TERF2 в мышиных и человеческих хромосомах, что вызвало распутывание Т-петель и образование линейных концов хромосом. При этом активировался АТМ-путь, однако теломеры все равно оказывались защищены от разрушительного «сшивания», даже когда механизм негомологичного соединения концов был наиболее активным.
В будущем ученые планируют установить, связано ли возрастное укорочение теломер с менее эффективным образованием Т-петель и активацией АТМ-пути.