7

Популярный препарат оказался бесполезен против COVID-19. Осложнения и побочные эффекты: к каким выводам пришли ученые?

Клинические испытания интерферона бета-1а не показали его клинической пользы

18 октября в журнале The Lancet Respiratory Medicine были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности иммуномодулятора интерферон бета-1a против коронавирусной инфекции. Международный коллектив медиков во главе со специалистами из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Национальных институтов здравоохранения США показал, что сочетание препарата с ремдесивиром не более эффективно, чем лечение только последним.

В ходе исследования применение интерферона бета-1а привело к осложнениям и побочным эффектам

В исследовании Adaptive COVID-19 Treatment Trial 3 (ACTT-3) c августа по ноябрь 2020 года приняли участие пациенты 63 больниц. Большинство из них находились в США — 56, по две — в Мексике, Сингапуре и Южной Корее, еще одна — в Японии. В исследование включались люди с подтвержденным ПЦР-тестом на коронавирусную инфекцию, которые либо имели свидетельства заражения нижних дыхательных путей, либо необходимость дополнительного притока кислорода.

969 пациентам, чей средний возраст составил 58 лет, случайно в одинаковой пропорции назначалась либо терапия интерфероном бета-1а и противовирусным препаратом ремдесивиром, либо комбинация из ремдесивира и плацебо. Каждый день 487 пациентам из экспериментальной группы подкожно вводили до четырех доз интерферона по 44 микрограмма. Всем пациентам также внутривенно вводили по 100-200 миллиграммов ремдесивира. Состояние больных исследователи отслеживали на протяжении 30 дней, наблюдая также и выписанных пациентов. Главным параметром эффективности считалось время, необходимое на выздоровление от COVID-19.

В сентябре 2020 года из исследования исключили пациентов с тяжелым протеканием COVID-19, требовавшим высокопоточной оксигенотерапии или ИВЛ. Выяснилось, что у таких людей прием интерферона увеличивает риск осложнений и тяжелых исходов.

Шансы на клиническое улучшение к 14-му дню после начала терапии у обеих групп оказались равными. Более того, у тяжелых пациентов в экспериментальной группе они были хуже по сравнению с группой плацебо. Также не наблюдалось разницы во времени, требуемом для выздоровления (пять дней), времени, на протяжении которого пациентам требовался дополнительный кислород, и в доле пациентов, которым потребовалась ИВЛ. В то время как из экспериментальной группы умер 21 пациент, из группы плацебо скончались 16. У 15 процентов пациентов проявились и побочные эффекты — в частности, расстройство дыхания.

Прошлые исследования доказывали эффективность препарата

В 2020 году ученые обнаружили, что у людей с генетическими нарушениями производства интерферонов типа I протекание болезни было тяжелым. Ряд последовавших обсервационных исследований показал, что транскриптомные сигнатуры пациентов, перенесших тяжелый COVID-19 или умерших от инфекции, ассоциировались с уменьшением интерферонного ответа. Проведенные in vitro исследования также подтвердили, что SARS-CoV-2 подавлял производство интерферонов I типа.

Ряд небольших по размеру исследований показал эффективность интерферона бета против коронавируса. Так, проведенное в феврале-марте 2020 года китайскими учеными на 127 пациентах исследование показало, что комбинация интерферона бета-1а с двумя другими антивирусными препаратами — лопинавиром/ритонавиром и рибавирином — облегчала симптомы коронавирусной инфекции, сокращала время госпитализации пациентов. Проведенная в мае 2020 года вторая фаза клинических исследований применяемого в качестве назального спрея интерферона бета-1a также продемонстрировала, что препарат ускорял время восстановления у пациентов по сравнению с группой плацебо. Еще в одном исследовании подкожное введение интерферона бета-1а хотя и не привело к клиническому улучшению, но уменьшило смертность и увеличило число выписанных в течение двух недель пациентов.

Исследователи называют ряд причин, почему результаты нового исследования отличаются от предыдущих

Что важно, ни одно из предшествующих исследований не было двойным слепым — при котором о том, кого и чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы. Интерферон бета-1а применялся в комбинации с ремдесивиром, который сам по себе является эффективным антивирусным препаратом. Кроме того, участниками предыдущих исследований были в основном пациенты с более умеренным протеканием COVID-19. Британский исследователь Том Уилкинсон в своей колонке указывает также на то, что в настоящий момент стандартное лечение COVID-19 в США включает использование кортикостероидов, которые влияют на связанные с интерферонами сигнальные пути и что немаловажно — на рецептор интерферона бета. Также мог повлиять подкожный способ введения препарата — основным местом, где реплицируется коронавирус, является эпителий дыхательных путей.

Результаты исследования не означают, что против коронавируса неэффективны все интерфероны

В августе 2021 года исследователи из Италии и США в своей работе показали, что при коронавирусной инфекции на разных участках дыхательных путей вырабатываются разные интерфероны. Более того, у умеренно больных COVID-19 в верхних дыхательных путях вдобавок к интерферонам I типа вырабатывались интерфероны лямбда-1 и лямбда-3, которые активировали до 50 генов, подавляющих SARS-CoV-2. У тяжелобольных же, как и в верхних дыхательных путях вырабатывался интерферон лямбда-2, не оказывавший такого же защитного эффекта. В феврале 2021 года была показана эффективность для умеренно больных пациентов пегинтерферона лямбда. Ряд проведенных в 2020 году исследований на Кубе указывает на то, что интерферон альфа-2а способствует лучшему выздоровлению пациентов от COVID-19 и понижает число смертей от инфекции.

Интерфероны широко применяются в медицине

Терапия интерферонами (в сочетании с химио- и радиотерапией) используется при лечении некоторых видов рака — в частности, ряда лейкемий (волосатоклеточного и хронического миелоидного лейкозов) и кожной Т-клеточной лимфомы. Интерферон альфа применяется при терапии гепатитов B и C — в том числе и хронических.

Интерферон бета — один из самых распространенных препаратов для лечения рассеянного склероза. Он не позволяет полностью избавиться от болезни, но значительно — по некоторым данным, на 18-38 процентов — снижает частоту ее обострений.

В то время как интерферон альфа обычно вводится с помощью подкожных внутримышечных инъекций, интерферон бета вводится внутривенно — после внутримышечного введения он почти не обнаруживается в крови.

Наука знает об интерферонах уже более 60 лет

В 1957 году британский вирусолог Алик Айзекс и его швейцарский постдок Жан Линдеманн изучали феномен «вирусной интерференции» — способности одного вируса подавлять репликацию другого. Они обнаружили, что при заражении зародышевых оболочек куриного эмбриона инактивированным вирусом гриппа образуется вещество, которое мешает последующей репликации вируса. С помощью стандартных биохимических методов было показано, что названное интерфероном вещество является белком.

К 1970-м годам исследователи поняли, что интерфероны различаются между собой по тому, какие клетки они защищают, насколько они стабильны при разном pH. Вырабатывавшийся в лейкоцитах интерферон Айзекса назвали интерфероном альфа, вырабатывавшийся в фибробластах — интерфероном бета, а вырабатывавшийся в лимфоцитах и макрофагах — интерфероном гамма (к настоящему времени открыты еще и интерферон каппа с интерфероном лямбда и интерфероном мю). За это время было показано, что интерфероны подавляют репликацию не только вируса гриппа, но множества других вирусов. Разделили интерфероны и на типы — в зависимости от специфических для них рецепторов. К типу I относятся интерферон альфа, интерферон бета, интерферон каппа и интерферон мю, к типу II — интерферон гамма, к типу III — интерферон лямбда.

До разработки технологии клонирования ДНК производить интерферон в достаточных хотя бы для клинических испытаний количествах было крайне сложно — приходилось в больших чанах заражать собранные лейкоциты вирусом Сендай, который усиливал производство белка. Очистить интерферон не удавалось до 1977 года — во многом из-за малых его концентраций и из-за того, что исследователи тогда не знали, что существует много типов интерферона. Сделать это удалось в 1978-1981 годах «отцу интерферона» — американскому исследователю Сиднею Пестке, который в ряде публикаций описал процесс. Вслед за этим в 1981 году в кишечной палочке удалось клонировать ген интерферона альфа — за которым последовали и другие интерфероны. Разработка этой технологии позволила наладить массовое производство интерферонов в клеточных культурах и дрожжах.