Вводная картинка

Защита для сердца. В России нашли способ восстановить клетки при диабете. Как он работает?

Наука и техника

Ученые Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН предположили, что алиспоривир может защитить клетки сердца при диабете. Они показали, что этот препарат нормализует функции митохондрий — важных органелл, которые при метаболическом заболевании страдают в первую очередь. Подробно об исследовании, опубликованном в журналах International Journal of Molecular Sciences и Biology, рассказывает «Лента.ру».

Слишком много сахара

Диабет — это метаболическое заболевание, которое затрагивает множество органов и приводит к нарушениям по всему организму. В случае диабета первого типа иммунная система атакует бета-клетки поджелудочной железы, в результате чего прекращается секреция инсулина — гормона, регулирующего усвоение глюкозы. В случае диабета второго типа страдает сама способность клеток различных тканей и органов реагировать на инсулин, развивается так называемая инсулинорезистентность, в результате чего нарушается поглощение глюкозы, особенно у скелетных мышц и жировой ткани. В крови повышается уровень сахара, развивается гипергликемия, что приводит к многочисленным патологическим изменениям, в том числе в скелетных мышцах, из которых состоят самые большие органы, чувствительные к инсулину.

Нарушения в метаболизме глюкозы сопровождаются изменениями и на внутриклеточном уровне. Например, известно, что при диабете начинают неправильно работать митохондрии — клеточные органеллы, которые производят энергию, необходимую для многих биохимических реакций. Показано, что снижение поглощения глюкозы клетками скелетных мышц сопровождается нарушением в митохондриальном слиянии, которое очень важно для поддержания здоровья клетки. Кроме того, увеличивается выработка активных форм кислорода, приводящих к окислительному стрессу.

По оценкам, от диабета страдают более 500 миллионов человек по всему миру, и это число растет. Большую распространенность это заболевание получило в развитых странах, что связывают с малоподвижным образом жизни и употреблением нездоровой пищи с высоким уровнем сахара и насыщенных жирных кислот. Диабет приводит к таким осложнением, как потеря конечностей, слепота, почечная недостаточность и нарушение функций сердца.

Протекающие митохондрии

Решающую роль в развитии митохондриальной дисфункции при диабете играют митохондриальные поры (mitochondrial permeability transition pore, MPTP) — комплекс каналов во внутренней и внешней мембране митохондрий, осуществляющий транспорт важных молекул из внешней среды внутрь митохондрий и обратно. Появление этих пор ведет за собой коллапс мембранного потенциала, нарушение регуляции ионного гомеостаза, набуханию органелл вплоть до их разрушения и гибели клеток. Белок циклофилин D является главным регулятором пор MPTP, а его ингибиторы — циклоспорин A и алиспоривир — подавляют открытие пор при незначительных концентрациях.

500
миллионов
примерно столько людей страдают от сахарного диабета во всем мире, однако это число постоянно растет

Показано, что мыши с нерабочим (нокаутированным) геном циклофилина D были устойчивы к непереносимости глюкозы, вызванной диетой с высоким содержанием жиров, и продемонстрировали улучшенное поглощение глюкозы скелетными миоцитами. Однако ученые получали и противоположные результаты. Например, в почках нокаут или ингибирование циклофилина D усугубляли диабетическое повреждение почек и не восстанавливали митохондриальные функции. Следовательно, необходимо найти способ регулировать работу митохондрий без побочных эффектов.

Классическим препаратом, ингибирующим открытие пор, является циклоспорин. Он действительно предотвращает развитие митохондриальной дисфункции и улучшает метаболизм у животных с диабетом. Он также показал себя в борьбе с раковыми клетками печени человека, предотвращая биогенез митохондрий, которые снабжают опухолевые клетки энергией для роста и размножения. Однако циклоспорин известен супрессорным действием на иммунную систему, поэтому его эффект на метаболизм может быть не связан с подавлением MPTP. Именно поэтому ученые обратились к алиспоривиру, не являющемуся иммуносупрессором, но обладающему сходным действием.

Исследователи оценили, насколько хорошо алиспоривир защищает митохондрии от повреждения в скелетных мышцах мышей, страдающих от сахарного диабета, вызванного диетой с высоким содержанием жиров в сочетании с инъекциями стрептозотоцина (оказывает токсичное действие на бета-клетки поджелудочной железы).

Защищенные клетки

Сначала ученые проверили, будет ли эффект от длительного лечения алиспоривиром у мышей, страдающих диабетом. Грызуны получали дозу препарата 2,5 миллиграмма на килограмм в день в течение 21 дня. Тест чувствительности к инсулину показал, что алиспоривир увеличивал скорость усвоения глюкозы у больных животных. Затем исследователи проверили, как препарат влиял на структуру митохондрий, которые у грызунов с диабетом характеризовались нарушенной структурой крист — складок внутренней мембраны митохондрий, которые важны для многих функций. Лечение восстанавливало кристы, а также уменьшало аномальное количество вакуолей внутри органелл.

Индукция сахарного диабета за счет диеты с высоким содержанием жиров в сочетании с инъекциями стрептозотоцина сопровождается типичной картиной митохондриальной дисфункции в клетках скелетных мышц. Во-первых, повреждается микроструктура самих митохондрий. Во-вторых, количество органелл снижается. Кроме того, подавляется окислительное фосфорилирование — процесс, при котором кислород, полученный клеткой при дыхании, идет на производство энергии для биохимических реакций. Также усиливается перекисное окисление липидов, когда свободные радикалы атакуют липидные молекулы в составе клеточной мембраны, что приводит к серьезным повреждениям клетки.

Алиспоривир значительно восстанавливал структуру и функции митохондрий в клетках скелетных мышц у мышей с диабетом. При этом подавлялось открытие митохондриальных пор, что ученые ассоциируют с тем, что препарат связывался с циклофилином. Ученые отмечают, что в их исследовании алиспоривир способствовал всасыванию глюкозы из крови, а это противоречит результатам предыдущих научных работ, где было показано, что препарат не улучшал функцию почек и не подавлял прогрессирование патологии у мышей. Авторы объясняют это тем, что они вводили алиспоривир путем внутрибрюшинной инъекции, а не перорально, как это делалось ранее. В последнем случае лекарственное средство могло подвергаться деградации в ЖКТ. Однако также возможно и то, что алиспоривир обладает тканеспецифичным действием.

При диабете часто страдает сердце, потому что его стенки состоят из кардиомиоцитов — мышечных клеток, открытие митохондриальных пор которых приводит к их дисфункции. Введение алиспоривира животным приводило к активации митофагии, то есть удалению поврежденных митохондрий из клеток сердца. Однако необходимы дальнейшие исследования, которые раскроют точные механизмы, каким образом алиспоривир улучшают усвоение глюкозы. Пока что говорить о применении этого препарата для лечения диабета преждевременно.