Ученые Института медицинских исследований Гарвана (Австралия) обнаружили у мышей и людей ранее неизвестные «микроорганы», которые участвуют в работе иммунной системы. Они находятся в лимфатических узлах и, по мнению специалистов, служат своеобразным «мозгом», который управляет быстрой и эффективной защитой от повторных инфекций. «Лента.ру» рассказывает об исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications.
Микроб не пройдет
Иммунная система является надежной защитой против вирусов и других патогенов. Она обладает способностью «запоминать» инфекцию, чтобы среагировать быстрее и эффективнее при повторной встрече с ней. Это обеспечивается особым типом иммунных клеток — B-лимфоцитами. Эти клетки при контакте с антигеном (чужеродным организму веществом) созревают, трансформируясь в плазматические клетки, которые производят нейтрализующие патогены антитела.
Однако часть B-лимфоцитов превращается в клетки памяти, которые обеспечивают быстрый иммунный ответ, выделяя большое количество антител в ответ на повторное введение в организм антигена. В то же время ученые до сих пор не знали, каким именно образом они реактивируются и где именно это происходит.
Изображение: nature.com
Изображение: nature.com
B-клетки памяти могут находиться снаружи лимфоидных узелков (фолликул), в тех местах организма, где риск проникновения патогенов относительно высок. Например, они располагаются в легких, которые уязвимы для респираторных инфекций, слизистой оболочке миндалин, селезенке и костном мозге. Также они скапливаются в лимфатических узлах после иммунизации. При этом B-клетки, выделяющие антитела IgG1 (иммуноглобулин G1), локализуются рядом с так называемым герминативным центром — зоне внутри фолликула, где происходит размножение зрелых лимфоцитов. B-лимфоциты, синтезирующие иммуноглобулин G, равномерно рассредоточены по всему узелку.
B-клетки, что еще не созрели, называются наивными B-лимфоцитами. Хорошо известно, как именно B-лимфоциты превращаются в плазматические клетки. Лимфа, в которой могут содержаться антигены, поступает в лимфатический узел и попадает во внутренние пространства, называемые синусами. Клетки-макрофаги, находящиеся в подкапсульных синусах, захватывают антигены и выставляют их на своей поверхности, чтобы B-клетки смогли «познакомиться» с врагом. После этого лимфоциты мигрируют к зонам, где находятся T-клетки, и активируют последних, мобилизуя множество иммунных клеток различных типов на борьбу с инфекцией. Сами B-лимфоциты трансформируются либо в короткоживущие плазматические клетки, либо в B-клетки герминативного центра.
На передовой
Чтобы разобраться, как происходит вторичный иммунный ответ (он развивается при повторном контакте с антигеном), ученые провели детальную микроскопию лимфатических узлов и анализ РНК. Они обнаружили, что B-клетки памяти способны образовывать ранее неизвестные структуры, которые были названы подкапсульными центрами пролиферации (англ. subcapsular proliferative foci). В них клетки памяти активно делятся и превращаются в короткоживущие плазматические клетки. При этом центры пролиферации довольно сильно отличаются от герминативных центров. Клетки в них обладают подвижностью, по-разному перемещаются и реагируют на сигналы.
Первоначально исследователи использовали в экспериментах мышей. Работа была разделена на несколько этапов. Сначала животным, которым трансплантировались модифицированные иммунные клетки, был введен специфический антиген — лизоцим куриного яйца в сочетании с яичным альбумином. Через 28 дней, когда окончилась первичная реакция иммунитета и антиген-специфичные клетки перестали делиться, ученые проанализировали, какие структуры образовали B-клетки иммунитета. Ученые визуализировали расположение клеток с помощью флуоресцентной микроскопии (модифицированные лимфоциты были способны испускать свет) и выяснили, что герминативные центры с их B-клетками исчезли сразу после того, как организм расправился с антигеном. А вот B-клетки памяти остались, как и следовало ожидать.
70 дней спустя B-клетки памяти сконцентрировались внутри подкапусльной зоны лимфатических узлов, снаружи фолликулов. Рядом с ними находились макрофаги, захватывающие антигены. Иными словами, клетки памяти словно стремились оказаться на передовой, готовясь сразиться с повторной инфекцией. Их было даже больше, чем наивных B-лимфоцитов. Ждущие новой активации клетки патрулировали зону и проверяли лимфоциты, не несли ли те с собой определенные антигены, чтобы тут же дать отпор уже знакомому врагу.
Фото: Imogen Moran / Tri Phan
В следующей серии опытов ученые продемонстрировали, что реактивация клеток памяти при повторном введении антигена происходила именно в данной области. При этом B-лимфоциты делились на две популяции: одна оставалась в подкапсульном синусе вместе с макрофагами, а другая становилась частью вновь образованных герминативных центров. Ученые также отметили, что в подкапсульной зоне B-клетки тесно взаимодействовали с Т-лимфоцитами, чего ранее не замечали другие исследователи.
Что ты такое?
Специалисты также провели гистологический анализ вырезанных лимфатических узлов. Оказалось, что уже на третий день повторной вакцинации B-клетки в подкапсульных синусах образовывали кластеры, активно делились и выпускали антитела. Эти структуры никто раньше не наблюдал из-за их временного существования, однако, как выяснилось, они играют важную роль в обеспечении адаптивного иммунитета. Подкапсульные центры пролиферации (SPF) отличаются от подобных им герминативных центров, например, тем, что клетки в первых не производят Bcl-6 — фактор, участвующий в формировании последних.
SPF состоят из разных групп клеток, которые отличаются мобильностью, формой и поведением. Среди них имеются округлые неподвижные клетки, которые прикреплены к поверхности макрофагов, а также быстрые и очень подвижные лимфоциты. Анализ РНК показал, что клетки подкапсульных центров можно разделить на две популяции. У первых были активны гены, отвечающие за секрецию антител у плазматических клеток, у вторых — гены, характерные для клеток памяти. Показано, что малоподвижные плазматические клетки составляют 60 процентов всех клеток SPF. Это объясняется тем, что B-клетки должны синтезировать антитела в больших количествах и быстро уничтожать патоген. Клетки памяти, наоборот, очень быстрые, и являются сырьем для дальнейшей трансформации в плазматические клетки. Пока не известно, что именно они «ищут» — антигены, Т-лимфоциты или какие-то другие сигналы.
Таким образом, подкапсульные центры пролиферации представляют собой совершенно новый механизм развития иммунной реакции, способствующей реализации памяти об инфекции. Показано, что они есть и у людей. Эти структуры находятся в стратегически важных местах, где защитные клетки могут быстро распознавать вторгшиеся патогены, активировать друг друга и нанести массированный удар по возбудителю заболевания. Естественно, это происходит гораздо быстрее, чем успевают отреагировать клетки в других местах лимфатических узлов. Как надеются ученые, открытие поможет разработать новые, более эффективные методы вакцинации.